TIPIRACIL + TRIFLURIDINE

主成分: TIPIRACIL HYDROCHLORIDE + TRIFLURIDINE (C9H12Cl2N4O2 + C10H11F3N2O5: 279.1 + 296.2公克/莫耳(g/mol))

商品名: LONSURF

中文名: 朗斯弗膜衣錠

美國食品藥物管理局首次核准時間與編號: 2015.09.22 [NDA #207981]

歐盟藥品管理局首次核准時間與編號: 2016.04.25 [EMEA/H/C/003897]

研發廠商: OTSUKA—TAIHO ONCOLOGY藥廠(美國)/LES LABORATOIRES SERVIER藥廠(歐盟)

IUPAC名: 

• TIPIRACIL HYDROCHLORIDE: 5-chloro-6-[(2-iminopyrrolidin-1-yl)methyl]-1H-pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride 

• TRIFLURIDINE: 

  • 原始藥品: 1-[(2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-dione 

  • 終端活性物質: 5-(trifluoromethyl)-1H-pyrimidine-2,4-dione

分子線性簡式(SMILES): 

• TIPIRACIL HYDROCHLORIDE: C1CC(=N)N(C1)CC2=C(C(=O)NC(=O)N2)Cl.Cl 

• TRIFLURIDINE: 

  • 原始藥品: C1C(C(OC1N2C=C(C(=O)NC2=O)C(F)(F)F)CO)O

  • 終端活性物質: C1=C(C(=O)NC(=O)N1)C(F)(F)F

公共化合物資料庫(PubChem): 

• Tipiracil hydrochloride: 9903778/CAS編號: 183204-72-0

• Trifluridine: 

  • 原始藥品Trifluridine: 6256/CAS編號: 70-00-8

  • 終端活性物質Trifluorothymine: 5899/CAS編號: 54-20-6

英文仿單: U.S. FDA英文仿單 SUPPL-12；EMA英文仿單 II/0026

給藥途徑: 口服(oral)

劑量: (6.14 mg Tipiracil hydrochloride + 15 mg Trifluridine)/錠(tablet)；(8.19 mg Tipiracil hydrochloride + 20 mg Trifluridine)/錠(tablet)

機制: TRIFLURIDINE進入體內後，會經TK胸苷激酶(thymidine kinase)激酶磷酸化(phosphorylated)而成為trifluorothymine(PubChem: 5899)，除了抑制TYMS/THYA胸苷合成酶(thymidylate synthase)來減少DNA合成的原料—去氧胸苷單磷酸(deoxythymidine monophosphate)外，也會直接嵌入DNA，與誘發p53依賴性細胞週期停滯(p53-dependent cell cycle arrest)，進而抑制癌細胞增生。然而，TRIFLURIDINE亦會被TYMP胸苷磷酸化酶(thymidine phosphorylase)快速降解，因此透過可抑制TYMP胸苷磷酸化酶(thymidine phosphorylase)的TIPIRACIL加以克服。

適應症:

1. 胃癌與小腸癌|胃腺癌/胃食道接合處腺癌(gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma):

用於治療成人已接受過至少兩線、包含fluoropyrimidine, platinum, 與taxane或irinotecan等化療，及若合適，接受過抗HER2標靶療法的轉移性胃腺癌/胃食道接合處腺癌(gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma)；

2. 大腸直腸癌|大腸直腸癌(結腸直腸癌, colorectal cancer):

單用或與bevacizumab併用於治療成人已接受過fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan等化療與抗VEGF生物療法，若具野生型RAS，則須接受過抗EGFR療法的轉移性大腸直腸癌(結腸直腸癌，colorectal cancer)；

潛在靶點與作用機轉: 

• • 醇類激酶(phosphotransferase with an alcohol group as acceptor)

    1. DCK去氧胞苷激酶(deoxycytidine kinase)

       • 人DCK與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 3HP1_LLT (RCSB)、3QEO_LLT (RCSB)、3IPX_B86 (RCSB)、3QEN_5BT (RCSB)、3KFX_MCY (RCSB)

    2. DNK去氧核苷激酶(deoxynucleoside kinase)

       • 果蠅DNK與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 1OT3_THM (RCSB)、1ZMX_THM (RCSB)、2VQS_BVD (RCSB)

    3. ADK胸苷激酶(adenosine kinase)

       • 埃特利根瘤菌ADK與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 4LCA_THM (RCSB)

    4. TK胸苷激酶(thymidine kinase)

       • 炭疽桿菌TK與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 2J9R_THM (RCSB)

       • 海棲熱袍菌TK與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 2QQ0_THM (RCSB)、2QQE_THM (RCSB)

       • 微小脲原體TK與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 2B8T_THM (RCSB)

       • 利什曼原蟲TK與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 4UXI_THM (RCSB)

       • 布氏錐蟲TK與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 5FUV_THM (RCSB)、5FUW_THM (RCSB)

       • 第一型人類單純疱疹病毒TK與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 1KI7_ID2 (RCSB)、1E2J_THM (RCSB)、1KIM_THM (RCSB)、1P7C_THM (RCSB)、2VTK_THM (RCSB)、1KI8_BVD (RCSB)、4OQN_EDU (RCSB)、1KI4_BTD (RCSB)、4OQL_F2U (RCSB)、4OQM_FDU (RCSB)

       • 第四型馬單純疱疹病毒TK與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 1P6X_THM (RCSB)、1P72_THM (RCSB)

    5. PIK3CA磷脂肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform)

       • 人PIK3CA與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用:  5SXC_URF (RCSB)

  • 磷類激酶(phosphotransferase with an phosphate group as acceptor)

    1. TMK胸苷酸激酶(thymidylate kinase)

       • 結核桿菌TMK與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 1W2G_THM (RCSB)

       • 綠膿桿菌TMK與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 4ESH_THM (RCSB)、3UXM_0DN (RCSB)

       • 霍亂弧菌TMK與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 3N2I_THM (RCSB)

  • 甲基轉移酶(methyltransferase)

    1. THYX黃素依賴型胸苷合成酶(flavin-dependent thymidylate synthase)

       • 海棲熱袍菌THYX與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 5IOQ_DUR (RCSB)

    2. TYMS/THYA胸苷合成酶(thymidylate synthase)

       • 大腸桿菌THYA與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 1BDU_DUR (RCSB)、1TDU_DUR (RCSB)

    3. DMT雙甲基轉移酶(N,N-dimethyltransferase)

       • 異壁鏈黴菌DMT與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 5BSZ_THM (RCSB)

  • 胺醯基外之醯基轉移酶(acyltransferase that transferring groups other than amino-acyl groups)

    1. QDT醯基轉移酶(dTDP-3-amino-3,6-dideoxy-alpha-D-galactopyranose 3-N-acetyltransferase)

       • 熱糖解熱厭氧桿菌QDT與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用: 3FS8_TDR (RCSB)、4O9E_TDR (RCSB)

       • 反硝化希瓦氏菌QDT與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用: 4MZU_TDR (RCSB)

  • 戊醣基轉移酶(pentosyltransferase)

    1. TYMP胸苷磷酸化酶(thymidine phosphorylase)

       • 人TYMP與TIPIRACIL的視覺化立體交互作用: 1UOU_CMU (RCSB)

       • 人TYMP與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用: 2J0F_TDR (RCSB)

       • 大腸桿菌TYMP與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用:  1TPT_TDR (RCSB)

       • 腸道沙門氏菌TYMP與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 4YEK_THM (RCSB)

    2. UDP/UPP1尿苷磷酸化酶(uridine phosphorylase)

       • 人UPP1與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用:  3NBQ_URF (RCSB)

       • 黃牛UPP1與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用:  3KVR_URF (RCSB)

       • 黃牛UPP1與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 3KUK_DUR (RCSB)

       • 曼森氏血吸蟲UPPA與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用:  4TXN_URF (RCSB)、4TXM_TDR (RCSB)

       • 曼森氏血吸蟲UPPA與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 4TXJ_THM (RCSB)

       • 辣椒疫黴UP與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用:  6K8P_TDR (RCSB)

       • 辣椒疫黴UP與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 6K5K_DUR (RCSB)、6K8P_THM (RCSB)

       • 大腸桿菌UDP與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用: 1RXC_URF (RCSB)、3KVV_URF (RCSB)

       • 大腸桿菌UDP與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 1RXS_DUR (RCSB)、1RXU_THM (RCSB)、1RXC_5UD (RCSB)、1TGV_5UD (RCSB)

       • 霍亂弧菌UDP與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用:  4OGL_TDR (RCSB)

       • 霍亂弧菌UDP與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 4G8J_THM (RCSB)、4LZW_THM (RCSB)

       • 腸道沙門氏菌UDP與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用: 4E1V_URF (RCSB)、2HN9_TDR (RCSB)、2HRD_TDR (RCSB)

       • 腸道沙門氏菌UDP與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 4OGK_THM (RCSB)

    3. UPRT尿嘧啶磷酸核糖基轉移酶(uracil phosphoribosyltransferase)

       • 弓形蟲UPRT與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用: 1UPF_URF (RCSB)

       • 結核桿菌UPRT與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用: 5IAO_URF (RCSB)

    4. PDP嘧啶核苷磷酸化酶(pyrimidine nucleoside phosphorylase)

       • 金黃色葡萄球菌PDP與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 3H5Q_THM (RCSB)

  • 己醣基轉移酶(hexosyltransferase)

    1. PYGM肌肉型肝糖磷酸化酶(glycogen phosphorylase, muscle form)

       • 穴兔PYGM與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 3BCU_THM (RCSB)、3T3I_GPW (RCSB)

  • 核苷酸轉移酶(nucleotidyltransferase)

    1. RMLA葡萄糖-1-磷酸胸苷轉移酶(glucose-1-phosphate thymidylyltransferase)

       • 大腸桿菌RMLA與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 1H5R_THM (RCSB)

       • 綠膿桿菌RMLA與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 1G0R_THM (RCSB)

       • 越南伯克氏菌RMLA與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 5IDT_THM (RCSB)

       • 解硫胺素芽孢桿菌RMLA與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 4HO2_THM (RCSB)、4HO4_THM (RCSB)、4HO8_THM (RCSB)、

    2. RDRP核糖核酸聚合酶(RNA dependent RNA polymerase)

       • 鼠諾羅病毒RDRP與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用: 3NAI_URF (RCSB)

  • 磷酸單酯水解酶(phosphoric monoester hydrolase)

    1. NT5C核苷酶(5'(3')-deoxyribonucleotidase, cytosolic type)

       • 人NT5C與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 2I7D_DUR (RCSB)

    2. NT5E核苷酶(5'-nucleotidase)

       • 人NT5E與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 2Z1A_THM (RCSB)

  • 磷酸酐水解酶(hydrolase that acting on phosphorus-containing acid  anhydrides)

    1. DUT/YNCF去氧尿苷三磷酸酶(deoxyuridine triphosphatase)

       • 利什曼原蟲DUT與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 2YB0_DUR (RCSB)

       • 福氏內格里原蟲DUT與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 6MJK_DUR (RCSB)

       • 枯草桿菌YNCF與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 4AOO_DUR (RCSB)、4AOZ_DUR (RCSB)、4APZ_DUR (RCSB)、4B0H_DUR (RCSB)

       • 白點症病毒Wsv112與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 5Y5P_DUR (RCSB)

    2. ATAD2腺苷三磷酸酶AAA結構域蛋白(ATPase family AAA domain-containing protein 2)

       • 人ATAD2與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用: 4QSU_TDR (RCSB)

       • 人ATAD2與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 4QSV_THM (RCSB)、4QSX_38S (RCSB)

  • 環醯胺水解酶(hydrolase that acting on cyclic amides)

    1. DHP二氫嘧啶酶(D-hydantoinase/dihydropyrimidinase)

       • 綠膿桿菌DHP與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用: 6KLK_URF (RCSB)

    2. DHO二氫乳清酸酶(dihydroorotase)

       • 酵母菌DHO與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用: 6L0B_URF (RCSB)

  • 醣苷酶(glycosylase)

    1. UNG尿嘧啶醣苷酶(uracil DNA glycosylase)

       • 結核桿菌UNG與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用: 4WRY_URF (RCSB)、4WRZ_URF (RCSB)、4WS0_URF (RCSB)、4WS1_URF (RCSB)

       • 第一型人類單純疱疹病毒UNG與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 2C53_DUR (RCSB)

  • 氮聚醣苷酶(glycosylase that hydrolyzing N-glycosyl compounds)

    1. RIP核糖體核糖核酸氮聚醣苷酶(ribosomal RNA N-glycosidase)

       • 膠苦瓜RIP與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用: 4O0O_URF (RCSB)

  • 碳碳裂解酶(carbon-carbon lyase)

    1. PHR去氧核糖二嘧啶光裂合酶(deoxyribodipyrimidine photo-lyase)

       • 嗜熱棲熱菌PHR與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用: 1IQU_TDR (RCSB)

  • 磷氧裂解酶(phosphorus-oxygen lyase)

    1. ENDOU尿苷單磷酸核糖核酸內切酶(uridylate-specific endoribonuclease)

       • 第二型嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒ENDOU與TIPIRACIL的視覺化立體交互作用: 6WXC_CMU (RCSB)

       • 第二型嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒ENDOU與TRIFLURIDINE的視覺化立體交互作用: 5S71_WUV (RCSB)、7N7U_0MI (RCSB)

    2. RNASE1核糖核酸水解酶(ribonuclease pancreatic)

       • 黃牛RNASE1與TRIFLURIDINE的視覺化立體交互作用: 8RSA_ADT (RCSB)

  • 醣類消旋酶和差向異構酶(racemase and epimerase that acting on carbohydrates and derivatives)

    1. CHMJ醣類差向異構酶(dTDP-4-dehydro-6-deoxyglucose 3-epimerase)

       • 比基尼鏈黴菌CHMJ與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用:  4HN1_TDR (RCSB)

       • 比基尼鏈黴菌CHMJ與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用:  4HN1_THM (RCSB)

  • 其他消旋酶和差向異構酶(racemase and epimerase that acting on other compounds)

    1. NAXE菸鹼醯胺黃素腺嘌呤二核苷酸類水合物差向異構酶(NAD(P)H-hydrate epimerase)

       • 小鼠NAXE與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用:  3RO7_TDR (RCSB)

       • 小鼠NAXE與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 3ROE_THM (RCSB)

  • 核酸構型異構酶(Isomerase that altering nucleic acid conformation)

    1. TOPB去氧核糖核酸拓樸異構酶(DNA topoisomerase 3)

       • 大腸桿菌TOPB與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用:  2O5C_TDR (RCSB)、2O5E_TDR (RCSB)

  • 環脒碳氮鍵水解酶(hydrolase that acting on carbon-nitrogen bonds in cyclic amidines)

    1. GDA胞苷去胺酶(guanine deaminase)

       • 變形肥桿菌GDA與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用: 8IS4_URF (RCSB)

  • 酮戊二酸類氧化還原酶(oxidoreductase that acting on paired donors with α-ketoglutarate as one donor)

    1. TD胸嘧啶二氧酶(thymine dioxygenase)

       • 粗糙脈孢菌TD與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用:  5C3Q_TDR (RCSB)

    2. FTO酮戊二酸依賴型二氧酶(α-ketoglutarate-dependent dioxygenase FTO)

       • 人FTO與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用:  3LFM_3DT (RCSB)

  • 過氧化物類氧化還原酶(oxidoreductase that acting on superoxide as acceptor)

    1. SOD1過氧化物歧化酶(superoxide dismutase [Cu-Zn])

       • 人SOD1與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用:  4A7S_5UD (RCSB)

  • 菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸類之烷基團氧化還原酶(oxidoreductase that acting on the CH-CH group of donors with NAD(+) or NADP(+) as acceptor)

    1. DPYD二氫嘧啶去氫酶(dihydropyrimidine dehydrogenase [NADP(+)])

       • 野豬DPYD與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用: 1H7X_URF (RCSB)、7M31_TDR (RCSB)、8F5W_TDR (RCSB)、8F61_TDR (RCSB)、8F6N_TDR (RCSB)

  • 多效酶(protein with multiple enzyme activities)

    1. CAD多效酶(CAD protein with glutamine-dependent carbamoyl-phosphate synthase/aspartate carbamoyltransferase/dihydroorotase activities)

       • 人CAD與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用: 8GVZ_URF (RCSB)

  • 轉運蛋白(transport protein)

    1. TSX核苷特異性通道形成蛋白(nucleoside-specific channel-forming protein TSX)

       • 大腸桿菌TSX與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 1TLW_THM (RCSB)

  • 調節蛋白(regulatory protein)

    1. CRBN調節蛋白(regulatory protein cereblon)

       • 磁螺菌CRBN與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 4V31_DUR (RCSB)

    2. SSBP3單鏈DNA結合蛋白(Single-stranded DNA-binding protein 3)

       • 金黃色葡萄球菌SSBP3與TRIFLUOROTHYMINE類似物的視覺化立體交互作用: 7D8J_URF (RCSB)、7DEP_URF (RCSB)、7YM1_URF (RCSB)

  • 去氧核糖核酸(DNA)

    1. 去氧核糖核酸(DNA)

       • DNA與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 2Y1I_THM (RCSB)、2Y1J_THM (RCSB)、3NKB_DUR (RCSB)、4R8J_THM (RCSB)、5ET2_THM (RCSB)、8SV4_B86 (RCSB)、1C95_5AT (RCSB)、1KSE_5AT (RCSB)、145D_MCY (RCSB)、1TEZ_TCP (RCSB)、6S7D_XCI (RCSB)、3VK7_OHU (RCSB)、6LWA_OHU (RCSB)、6LWB_OHU (RCSB)、7YGP_OHU (RCSB)

  • 核糖核酸(RNA)

    1. 核糖核酸(RNA)

       • RNA與TRIFLURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 2GRB_U33 (RCSB)

中華民國藥品許可與健保價格(中文的用法、劑量、副作用等資訊詳見各連結內之仿單資料連結): 

• 研發廠:

  1. 食品藥物管理署衛部藥輸字第027281, 027282號之朗斯弗膜衣錠[日本製]:2017.10.03~2027.10.03, 中央健康保險署藥品代碼BC27281100之健保價格: 新台幣672元/(7.07mg+15mg), BC27282100之健保價格: 新台幣902元/(9.42mg+20mg)