CEDAZURIDINE + DECITABINE

主成分: CEDAZURIDINE + DECITABINE (C9H14F2N2O5 + C8H12N4O4: 268 + 228公克/莫耳(g/mol))

商品名: INQOVI(美國)/Inaqovi(歐盟) 

中文名: 尚無中文譯名

美國食品藥物管理局首次核准時間與編號: 2020.07.07 [NDA #212576]

歐盟藥品管理局首次核准時間與編號: [EMEA/H/C/005823]審查中

研發廠商: OTSUKA PHARMACEUTICAL—ASTEX PHARMACEUTICALS藥廠(美國)/OTSUKA PHARMACEUTICAL藥廠(歐盟)

IUPAC名: 

• Cedazuridine: (4R)-1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one 

• Decitabine: 

  • 原始藥品: 4-amino-1-[(2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,3,5-triazin-2-one

  • 終端活性物質: [[(2R,3S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-1,3,5-triazin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate

分子線性簡式(SMILES): 

• Cedazuridine: C1CN(C(=O)NC1O)C2C(C(C(O2)CO)O)(F)F

• Decitabine: 

  • 原始藥品: C1C(C(OC1N2C=NC(=NC2=O)N)CO)O

  • 終端活性物質: C1C(C(OC1N2C=NC(=NC2=O)N)COP(=O)(O)OP(=O)(O)OP(=O)(O)O)O

公共化合物資料庫(PubChem): 

• Cedazuridine: 25267009/CAS編號: 1141397-80-9

• Decitabine: 

  • 原始藥品Decitabine: 451668/CAS編號: 2353-33-5

  • 終端活性物質5-aza-dCTP: 126357/CAS編號: 72052-96-1

英文仿單: U.S. FDA英文仿單 SUPPL-3

給藥途徑: 口服(oral)

劑量: (100 mg Cedazuridine + 35 mg Decitabine)/錠(tablet)

機制: DECITABINE進入體內後，會經DCK去氧胞苷激酶(deoxycytidine kinase)等激酶磷酸化(phosphorylated)，成為5-aza-dCTP(PubChem: 126357)，從而直接嵌入DNA並抑制DNMT1/3A/3B去氧核醣核酸甲基轉移酶(DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1, 3A, 3B)，造成DNA的低甲基化(hypomethylation)、細胞分化或凋亡(cellular differentiation or apoptosis)，達到抗癌的效果。然而腸胃道與肝臟中具有高表現的CDA胞苷去胺酶(cytidine deaminase)會降解胞苷與包含DECITABINE在內的類似物，使DECITABINE的口服效果(oral bioavailability)受限。因此，透過可抑制CDA胞苷去胺酶(cytidine deaminase)的CEDAZURIDINE加以克服。

適應症:

1. 血液淋巴惡性腫瘤|骨髓增生不良症候群(MDS, myelodysplastic syndromes):

用於治療成人的骨髓增生不良症候群(MDS, myelodysplastic syndromes)，包含:

• 未經過治療與已接受治療者；

• 法美英分類之下述亞型(French-American-British subtypes)的原發性(de novo)與繼發性(secondary)者:

  1. 難治性貧血(refractory anemia)；

  2. 具環狀鐵粒幼細胞之難治性貧血(refractory anemia with ringed sideroblasts)；

  3. 原始細胞過多之難治性貧血(refractory anemia with excess blasts)；

  4. 慢性骨髓單核細胞白血病(CMML, chronic myelomonocytic leukemia)；

• 國際預後評分系統(IPSS, International Prognostic Scoring System)中，分屬中度風險以上者(intermediate-1, intermediate-2, high-risk)；

潛在靶點與作用機轉:

• • 醇類激酶(phosphotransferase with an alcohol group as acceptor)

    1. DCK去氧胞苷激酶(deoxycytidine kinase)

       • 人DCK與DECITABINE類似物的視覺化立體交互作用: 1P60_DCZ (RCSB)、1P61_DCZ (RCSB)、2A2Z_DCZ (RCSB)、2A30_DCZ (RCSB)、2NO1_DCZ (RCSB)、2NO7_LDC (RCSB)

    2. DNK去氧核苷激酶(deoxynucleoside kinase)

       • 果蠅DNK與DECITABINE類似物的視覺化立體交互作用: 1J90_DCZ (RCSB)、2VP5_DCZ (RCSB)

  • 甲基轉移酶(methyltransferase)

    1. HHALM第二型甲基轉移酶(type II methyltransferase M.HhaI)

       • 副溶血性嗜血桿菌HHALM與DECITABINE類似物的視覺化立體交互作用: 2Z6Q_DCZ (RCSB)

    2. THYA胸苷合成酶(thymidylate synthase)

       • 大腸桿菌THYA與DECITABINE類似物的視覺化立體交互作用: 1BDU_DUR (RCSB)、1TDU_DUR (RCSB)

    3. THYX黃素依賴型胸苷合成酶(flavin-dependent thymidylate synthase)

       • 海棲熱袍菌THYX與DECITABINE類似物的視覺化立體交互作用: 5IOQ_DUR (RCSB)

  • 戊醣基轉移酶(pentosyltransferase)

    1. UDP/UPP1尿苷磷酸化酶(uridine phosphorylase)

       • 黃牛UPP1與DECITABINE類似物的視覺化立體交互作用: 3KUK_DUR (RCSB)

       • 大腸桿菌UDP與DECITABINE類似物的視覺化立體交互作用: 1RXS_DUR (RCSB)

       • 辣椒疫黴UP與DECITABINE類似物的視覺化立體交互作用: 6K5K_DUR (RCSB)

  • 磷酸單酯水解酶(phosphoric monoester hydrolase)

    1. NT5C核苷酶(5'(3')-deoxyribonucleotidase, cytosolic type)

       • 人NT5C與DECITABINE類似物的視覺化立體交互作用: 2I7D_DUR (RCSB)

    2. APHA乙類酸性磷酸酶(class B acid phosphatase)

       • 大腸桿菌APHA與DECITABINE類似物的視覺化立體交互作用: 1RMY_DCZ (RCSB)

  • 磷酸酐水解酶(hydrolases that acting on phosphorus-containing acid  anhydrides)

    1. DUT/YNCF去氧尿苷三磷酸酶(deoxyuridine triphosphatase)

       • 利什曼原蟲DUT與DECITABINE類似物的視覺化立體交互作用: 2YB0_DUR (RCSB)

       • 福氏內格里原蟲DUT與DECITABINE類似物的視覺化立體交互作用: 6MJK_DUR (RCSB)

       • 枯草桿菌YNCF與DECITABINE類似物的視覺化立體交互作用: 4AOO_DUR (RCSB)、4AOZ_DUR (RCSB)、4APZ_DUR (RCSB)、4B0H_DUR (RCSB)

       • 白點症病毒Wsv112與DECITABINE類似物的視覺化立體交互作用: 5Y5P_DUR (RCSB)

  • 羧酸酯水解酶(carboxylic ester hydrolase)

    1. PTH肽基轉運核糖核酸水解酶(peptidyl-tRNA hydrolase)

       • 綠膿桿菌PTH與DECITABINE類似物的視覺化立體交互作用: 4QD3_5AE (RCSB)

  • 核糖核酸內切酶(endoribonuclease)

    1. NUCS核酸酶(nuclease S1)

       • 米麴NUCS與DECITABINE類似物的視覺化立體交互作用: 5FBD_DCZ (RCSB)、5FBG_DCZ (RCSB)

  • 醣苷酶(glycosylase)

    1. SMUG1單股尿嘧啶醣苷酶(Single-strand selective monofunctional uracil DNA glycosylase)

       • 非洲爪蟾SMUG1與DECITABINE類似物的視覺化立體交互作用: 1OE5_DUR (RCSB)

    2. UNG尿嘧啶醣苷酶(uracil DNA glycosylase)

       • 第一型人類疱疹病毒UNG與DECITABINE類似物的視覺化立體交互作用: 2C53_DUR (RCSB)

  • 環接酶(cyclo-ligase)

    1. BIOD去硫生物素合成酶(dethiobiotin synthetase BioD)

       • 結核桿菌BIOD與DECITABINE類似物的視覺化立體交互作用: 6NKA_DCZ (RCSB)

  • 環脒碳氮鍵水解酶(hydrolase that acting on carbon-nitrogen bonds in cyclic amidines)

    1. CDA胞苷去胺酶(cytidine deaminase)

       • 小鼠CDA與CEDAZURIDINE類似物的視覺化立體交互作用: 2FR5_TYU (RCSB)

  • 轉運蛋白(transport protein)

    1. LTF乳運鐵蛋白(Lactotransferrin)

       • 黃牛LTF與DECITABINE類似物的視覺化立體交互作用: 3UGW_DCZ (RCSB)

  • 調節蛋白(regulatory protein)

    1. CRBN調節蛋白(regulatory protein cereblon)

       • 磁螺菌CRBN與DECITABINE類似物的視覺化立體交互作用: 4V31_DUR (RCSB)

中華民國藥品許可與健保價格(中文的用法、劑量、副作用等資訊詳見各連結內之仿單資料連結): 食品藥物管理署尚未核准CEDAZURIDINE + DECITABINE